量子アニーラーはいかにして創薬の10億分子の壁を打ち破るか
Shahar Keinan氏へのインタビューに基づく
6年前、Shahar Keinan氏と共同創業者のBill Shipman氏は、クラウド・ファーマシューティカルズという計算創薬企業で働いていた際、常に同じ問題に直面していました。実行可能な新しい薬物分子の探索にどのように取り組もうとも、古典的な高性能コンピュータからグラフィックス処理ユニット（GPU）アクセラレーションを用いたパイプラインに至るまで、彼らが利用できる計算ツールは常に同じ地点で行き詰まってしまうのです。「私たちは、技術が限界に達していることに気づきました」と Keinan氏は言います。「検討できる分子の数には上限があり、どれだけ計算能力を追加しても、その上限を超えることはできないのです。」
その限界は、純粋な処理速度ではなく、探索そのものにありました。すべての薬は分子として始まります。化学空間（理論的に可能なすべての薬のような分子構造の全集合）は、多くの場合、10の60乗個の化合物に相当すると推定されています。最も優れた設備を備えた製薬研究チームでも、一度に約10億個（10の9乗）を探索するのが精一杯です。「10億個の化合物というのは大きな数字に聞こえますが」と Keinan氏は言います。「可能性と比較すると、非常に小さな数字なのです。」化学空間に存在する分子の数と、研究者が従来のワークフローを使用して調査できる分子の数との間には、巨大な隔たりがあります。
本質的に、この問題は最適化の問題です。すべての分子候補は、競合する数十の物理的および化学的制約を同時に満たす必要があり、その広大な空間全体から最強の候補を特定することこそが、反復的な段階的手法では効率的に行えないことなのです。そこで、Keinan氏とShipman氏は、異なる種類のツールを構築するためにPolaris Quantum Biotech（PolarisQB）を設立しました。Keinan氏が現在CEOを務める同社は、量子アニーラ（最適化のために特別に構築された量子ハードウェアの一種）上で動作する創薬プラットフォームを開発し、古典的なシステムが許容するよりも桁違いに大きな化学空間を探索できるようにしました。このプラットフォームは現在稼働しており、実際に使用されています。
このブログでは、量子アニーラが創薬を大規模な最適化問題として再定義することで、どのように創薬を変革しているのかを詳しく説明します。これにより、研究者は古典的な限界をはるかに超えた化学空間を探索し、実行可能な分子候補の特定を劇的に加速させることが可能になります。
Shahar Keinan氏はPolarisQBのCEO兼共同創業者であり、創薬を加速させるために量子および人工知能（AI）に着想を得たアプローチの活用を主導しています。計算化学における25年以上の経験と、科学的および運営上のリーダーシップにおける強力な実績を持ち、初期の発見から前臨床段階に至るまで、複雑な研究開発プログラムを率いてきました。以前は、クラウド・ファーマシューティカルズの共同創業者兼CSOを務め、化学、ソフトウェア、外部研究パートナーシップにわたる学際的なチームを指揮しました。ヘブライ大学で化学の博士号を取得しており、同分野で多数の出版物や特許を執筆しています。
薬物分子が満たさなければならないこと
薬物分子の発見に向けた探索がなぜこれほど困難なのかを知るには、薬物分子に実際に何が求められているのか、そしてなぜそれらの要件によって従来のアプローチが破綻するのかを理解することが役立ちます。各分子は、適切な生物学的標的に結合することを含め、多くの要件を一度に満たさなければなりません。癌の場合、その標的は多くの場合、制御不能な細胞複製を促進するタンパク質です。薬物分子は、消化器系を生き延び、細胞膜を通過し、標的組織に到達し、他の場所に損傷を与えることなく体内から排出されなければなりません。製薬業界は、これらの要件を分子の吸収、分布、代謝、排泄、毒性（ADMET）プロファイルとして定式化しており、これが分子量、親油性、代謝安定性といった測定可能な特性を制約しています。
それらのADMET制約は、疾患によって変化します。「癌を治すようなものに関心がある場合、分子の毒性が少し高くても許容されます」とKeinan氏は言います。「しかし、標的が糖尿病のような慢性疾患である場合、その分子に毒性があることは許されません。」
これらの競合する制約こそが、創薬設計を見かけよりも根本的に難しくしている要因であり、従来のツールを使用する十分なリソースを持つ研究チームでさえ、常に同じ限界に達してしまう理由を説明しています。
なぜ古典的なツールは壁に突き当たるのか
従来のワークフローは、反復によって対応します。研究チームは、有望な生物学的活性（意図した標的に対する測定可能な効果）を持つ分子を特定し、その後、他の特性を段階的に調整します。しかし、これらの特性はしばしば競合することがあります。例えば、溶解性を改善すると結合親和性（分子が標的タンパク質にどれだけ強く付着するか）が弱まる可能性があり、一方で吸収を強化すると毒性が高まる可能性があります。このプロセスでは、少量の化学空間を探索し、正しい答えが近くにあると想定しています。
Keinan氏は、1990年代後半の具体的な例を挙げます。バイエルの研究者たちは、後に腎細胞癌や肝細胞癌を含む進行性腎臓癌および肝臓癌の治療薬として承認されるソラフェニブとなる化合物の研究に取り組んでいました。「バイエルが生物学的標的を特定してから臨床試験を開始するまで、6年かかりました」と彼女は言います。その期間中、彼らは近接する化学空間における分子のバリエーションを見逃しており、それは後にバイエルの競合他社が発見し、特許を取得することになりました。当時のツールには、そのような分子の変異体を探索するのに十分な計算能力がなかったのです。
バイエルの事例は、単一企業の苦闘ではなく、より広範なパターンを示しています。Keinan氏によると、それ以来、古典的なコンピュータやGPUによって探索範囲は拡大し、現代のパイプラインでは約100億個の化合物を評価できるようになりました。それでも、10の60乗分の100億というのは、ごくわずかな断片に過ぎません。
そのわずかな断片を探索するのにも多額の費用がかかります。高性能スーパーコンピュータで10個の創薬標的を1か月間実行すると、約200万米ドルの費用がかかるとKeinan氏は説明します。
競争圧力を考慮すると、コストはさらに膨れ上がります。Keinan氏は次のように指摘します。「分子の発見に1年を費やし、競合他社が3か月でそれを成し遂げた場合、FDAへの申請は彼らより9か月遅れることになります。」
こうした規模、コスト、市場投入までのスピードというプレッシャーが、Keinan氏とShipman氏にアプローチの根本的な見直しを迫りました。彼らの転換は単純明快なものでした。これを「探索問題が付随する化学」として扱うのをやめ、「化学によって制約される探索問題」として扱うことにしたのです。その再定義こそがPolarisQBのすべての基盤であり、特定のハードウェアが解決するように設計されている問題のクラスへと直接つながりました。
最適化問題としての創薬設計
Keinan氏の枠組みでは、創薬設計は最適化、つまり量子アニーラが解決するように設計されているのと同じクラスの問題に自然にマッピングされます。
ナップサック問題は有用な類推です。重さと価値が異なるアイテムのコレクションと、固定された積載容量があるとします。目標は、重量制限を超えずに価値を最大化する組み合わせを選択することです。創薬設計も同じ精神で機能します。多くの可能な分子ビルディングブロックから選択しつつ、競合する要件を同時に満たすのです。
PolarisQBはこの論理を、同社の量子支援創薬（QuADD）プラットフォームを通じて直接適用しています。Keinan氏によると、QuADDは、約75万個のオプションからなるライブラリから抽出された小さな化学ビルディングブロックである分子フラグメントを使用します。各フラグメントには、タンパク質のポケットへの適合性、溶解性、合成の容易さなど、既知の特性があります。目標は、すべての要件を同時に満たす組み合わせを見つけることです。そのライブラリから可能な組み合わせの数は、10の30乗に達します。
Keinan氏は、その規模で何が可能になるかを示すためにソラフェニブの例に戻ります。PolarisQBは、ケーススタディとしてこの分子の構造に対してQuADDを実行しました。プラットフォームは、バイエルの競合他社がその後25年かけて発見し、特許を取得した分子の代替案を特定しました。3それらの分子は、従来の探索手法では到達するまでに何年もかかりました。PolarisQBはQuADDを使用して、同等の分子変異体を3か月未満で計算生成しました。
「私たちのプラットフォームを使えば、当初バイエルに対して『このグループは、特許の中にこれとこれとこれを含める必要がある』と伝えることができたはずです」とKeinan氏は言います。
重要なのは、古典的なツールが「悪い」ということではありません。重要なのは、従来の探索手法は範囲が狭く、化学空間は膨大であるということです。最適化という枠組みは、何を解決する必要があるかを説明しており、次に続く問いは、どのようなハードウェアがこの規模でそれを解決できるかということです。
量子アニーラは今日どのように役立っているか
「量子コンピューティング」にはさまざまな種類のマシンが含まれます。ケイナン氏はそれらの間に明確な一線を引いています。
ニュースで最もよく取り上げられる汎用量子コンピュータは、まだ開発の初期段階にあります。ケイナン氏は、実用化に十分な信頼性を備えるまでには3年から5年かかると見積もっています。
量子アニーラーは異なります。それらは最適化のために専用設計されており、現在稼働しています。それらは、定義された一連の目標と制約の下で、膨大な数の可能な組み合わせの中から強力な解決策を見つけるという一つの仕事をこなします。
Keinan氏はその違いを実用的な観点から説明します。古典的なシステムは段階的に解決策を改善しますが、それにより「十分良い」解決策に限定されてしまう可能性があります。アニーラーは、より広範囲に状況を探索し、問題のルール下で見つけられる最も強力な解決策に落ち着きます。
アニーラーの強みは時間とコストに現れます。PolarisQBによると、古典的なコンピュータで10の30乗の組み合わせを検索するには数週間かかり、数百万ドルの費用がかかります。同社のプラットフォームは、量子コンピューティング企業であるD-Waveが構築した量子アニーラー上で動作します。そのハードウェアでは、同じ検索が30分未満で完了し、コストも大幅に抑えられます。
出力は、約3,000個の候補分子のランク付けされたライブラリです。3そこから、作業はラボに戻ります。
「私たちは建築家に近い存在です」とKeinan氏は言います。「私たちが計画を見せ、他の誰かが分子を構築し、分子を合成し、それらをテストするのです。」このワークフローでは、以前は1年から2年かかっていた最適化フェーズが、Keinan氏によると3か月から4か月になります。
量子アニーラーが組み合わせ最適化を処理する中で、当然の疑問が生じます。創薬パイプラインにおいて機械学習はどこに適合するのでしょうか？
機械学習はどこに適合するか
AIのサブセットである機械学習（ML）は、創薬において真の熱狂を生み出しており、Keinan氏はそれが何を得意とし、どこに限界があるのかについて慎重です。
「AIは新しいものや新しい化合物を発明することに関してはそれほど強力ではありません」と彼女は言います。「そこが、私たちが量子をはるかに優れたツールとして見ている点です。」
PolarisQBは、その量子アプローチとAIベースの創薬ツールを比較したプレプリントを公開しました。テストケースでは、血液凝固に関与し、凝固触媒として知られるセリンプロテアーゼであるトロンビンを使用しました。その比較において、量子アプローチによる候補は標的タンパク質により強く結合し、合成も容易でした。
「AIツールを使うと、得られる分子の数は少なくなり、それらの分子の特性もそれほど良くありません」とKeinan氏は言います。「それは、より小さな空間を探索した直接的な結果です。」
彼女の強調点は、物語全体を通して一貫しています。ツールも重要ですが、探索空間の広さの方がより重要なのです。
エンジニアにとっての実用的な問いは、どちらのツールが優れているかではなく、量子ハードウェアで今日何ができるのか、その限界はどこにあるのか、そして何が最初に変化しそうなのかを理解することです。
エンジニアが持ち帰るべきこと
量子アニーラーはハードウェアシステムです。その性能は、冷却、安定性、接続性、制御といったエンジニアリングの詳細に依存します。これらがKeinan氏が指摘する短期的な制約であり、また最初に変化する可能性が高い要因でもあります。
彼女は限界についても明確に述べています。アニーラーは最適化問題を解決します。第一原理から分子特性を予測するような他の種類の問題には、現時点では実用規模で存在しないゲート型量子コンピュータのハードウェアが必要です。Keinan氏は、それが3年から5年以内に変わると予想しています。
「量子コンピューティング業界は、今日何が可能で何が不可能なのかについて、もっと慎重になる必要があります」と彼女は言います。「量子ハードウェアで今すぐ現実の問題を解決できることを、人々は必ずしも理解していません。」
エンジニアにとっての実用的な出発点は、問題の広がりを理解することです。つまり、巨大な組み合わせ空間、多くの制約、そして既知の化合物への漸進的な調整を超えて探索する必要性です。
Keinan氏は次のように主張します。「技術が今日何を行い、どこへ向かっているのかを理解すること。そして、答えがどこにあるかだけでなく、技術的な問題がどこにあるのかを理解することこそが、エンジニアが新しく興味深い課題を見つけられる場所だと私は考えています。」